故事发生在上古洪荒时代，轩辕黄帝与蚩尤之间展开了一场声势浩大的战争。蚩尤为统霸天下，不惜将灵魂出卖给妖魔魑魅（苗海忠 饰）。战争中父母双亡的孤儿星虎（郭品超 饰）被林中老虎抚养长大，与善良的女孩燕儿（王力可 饰）互生爱慕。然而，村长受魑魅蛊惑意欲横刀夺爱，燕儿为救星虎不幸香消玉殒。星虎目睹爱人为救自己而死，一时邪火攻心病倒。幸得神农氏（刘德凯 饰）与玉兔化成的爱徒雪怜（李曼 饰）及时赶到，将其带回药王仙山救治。痊愈后，星虎为拯救即将到来的末世危劫，接下封印着十二生肖真身的神器“十二药叉”，带着涉世未深的雪怜，踏上了寻找十二生肖转世之人的救世路途。为寻生肖，二人需先集齐地、水、火、风四大有缘人。他们一路历经磨难来到树上之城凤凰城，遭逢妖魔血蜥蜴等劫难，方才寻到睿智却多情自恋的米俊非（陈浩民 饰）和古灵精怪的孩子王小鱼儿（郑伟 饰），并获赠能开启药叉神力的“天缺玉盘”。星虎更被神力非凡的玉盘带到遥远的贺兰荒原，历经曲折寻得羊生肖转世之人芷莘（陈德容 饰）。随后，他们凭借玉盘神力来到全员长着三只眼的三目国，寻找隐藏其中的生肖转世之人。不料，尾随而来的魑魅利用人类的贪婪将其化作了恶魔……