本剧是继2001年开拍、2003年播出的经典电视剧《神医喜来乐》之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧不仅延续了前作的故事脉络与经典风格，情节设置更加跌宕起伏，角色形象也愈发丰满鲜活，更有众多全新人物惊艳登场。清末庚子年间，八国联军入侵北京。因得罪朝廷权贵而被流放东北的沧州民间神医喜来乐，再次被卷入时代的巨大漩涡之中。侵略者因水土不服身染怪病，西医对此束手无策，喜来乐的死对头竟向洋鬼子举荐其担任军医。不愿做汉奸的喜来乐决然出逃，却误入匪巢，意外受到匪首之女金山娇的青睐。这位忠肝义胆的巾帼女杰，给喜来乐的命运带来了巨大改变——为救喜来乐，她闯皇城、入军营、劫法场，更随其远赴西安为太后和皇上治病。期间，金山娇与已成为喜来乐正室夫人的赛西施发生诸多摩擦，最终两人由抵触走向了接纳。国难当头，宫廷的内斗却未曾停息。身处党争旋涡的喜来乐左右为难。凭借精湛的医术与过人的智慧，他在慈禧、光绪、袁世凯以及侵略者之间巧妙周旋，最终坚强地存活下来。随着侵略者撤军，太后与皇上先后辞世，袁世凯等军阀掀开了中国战乱的序幕。对大清国彻底绝望的喜来乐，心灰意冷之下，带领全家再次避往关东。