清朝末年，时局动荡。靖王爷（徐连升 饰）之爱女身患重病，被宫中太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症。救女心切的靖王爷病急乱投医，找来了沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。谁料这位其貌不扬的乡野大夫竟用奇招妙手回春，将格格从鬼门关拉了回来。喜来乐生性与世无争，本无意留居京城这块是非之地，怎奈天意弄人。靖王爷为将他长久留下，不仅施计强留，更是将其全家老小连同沧州的“一笑堂”一并搬至京城。此举让一向目中无人的王太医怀恨在心，两人就此结下梁子，王太医屡屡对喜来乐暗下毒手。然而喜来乐命不该绝，不仅每每逢凶化吉，更凭自创的偏方怪招在京城声名鹊起，博得“神医”之美誉。为让喜来乐安心扎根京城，靖王爷更是出奇招，将其在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）连同她的饭馆“食为天”搬到了“一笑堂”对面。喜来乐那爱吃醋的结发妻子胡氏（梁丽 饰）本就是只不好惹的“母老虎”，赛西施的到来，直惹得全家上下鸡飞狗跳、日无宁日。随着喜来乐的医名日盛，他甚至获得了皇帝与慈禧太后的赏识，而王太医暗害他的步伐也随之愈发加紧。在这波谲云诡的晚清风云与名利倾轧之中，前方等待喜来乐一家人的，究竟会是怎样的命运？