ABC正式宣布续订《神盾局特工》第六季！本季一改往季22集的体量，精简为13集，并于夏季档播出，故事时间线正式承接《复仇者联盟4》之后。随着复仇者联盟及影响深远的纽约之战落下帷幕，外星人与超能力者的存在已不再是坊间传说的秘密。世界格局即将重新洗牌，各方野心家蠢蠢欲动，神盾局面临着前所未有的严峻挑战。而在这一危急关头，一度传闻死于纽约之战的菲尔·科尔森探员（克拉克·格雷格 饰）竟奇迹般“复活”，他重新集结了身怀绝技的格兰特·沃德（布雷特·道顿 饰）、梅琳达·梅（温明娜 饰）、莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 饰）、杰玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 饰），以及来自黑客组织“涨潮”的斯凯（科洛·本内特 饰）。这支精英小队以一己凡人之力，义无反顾地投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件调查之中。时间来到科尔森逝世一年后，接替局长职务的麦克正带领神盾局进行艰难的重建与招募工作，同时全力调查近期于世界各地频发的能量异常波动现象。在一次异常现象发生时，三名“外来人”企图通过传送门穿越至地球，但其中一名男子因传送门失效而惨死于混凝土墙壁中。与此同时，在外太空，黛西、杰玛、派珀和戴维斯四人驾驶“和风一号”苦苦搜寻菲兹的踪迹。一年前，菲兹在伊诺克的陪伴下进入冬眠舱，但其所在的宇宙飞船却遭到另一艘巨型星舰袭击，两人从此下落不明。四人追踪至以燃料交易闻名的德瑞林星，找到了菲兹搭乘的船体残骸，却只发现一座空无一人的冬眠舱。随后，她们不慎遭遇一艘隶属银河联盟的太空驱逐舰，救夫心切的杰玛力排众议，输入冬眠舱来源地的远方星系坐标，带领众人集体传送而去。另一边，梅和麦克招募了前教授马库斯·班森协助创立新的神盾局学院，并优先请他调查能量异常事件。班森在困于混凝土的外来人尸体上找到了一台标注坐标的仪器，麦克推断这是敌方的下一个行动地点，随即指派梅的小队前往现场拦截。然而，小队最终还是未能阻止敌方炸毁一座博物馆，这场爆炸为敌方领袖“中士”强行打开了穿越至地球的通路。“中士”驾驶一辆重型货车现身，救走了他的同伙——令人震惊的是，他的长相竟与科尔森一模一样。而此时的菲兹正身处宇宙深处的某个角落，伪装成外星人的模样靠帮人维修设备维生。