东北沦陷，上海滩唇亡齿寒，人人自危。面对日益高涨的国共合作呼声，日本特高课使尽手段，挑拨破坏。一箱突然出现的红药，给本已复杂的形势蒙上了一层难解的迷雾，也改变了众人的命运……军火在眼皮底下被炸，军统银行四元钱庄莫名亏空，上海滩大亨陆生的烟土在自家的地盘上被劫，得力助手胡子明被抛尸江中。军火案目击者李连长惨遭暗杀，他的死不仅使陆生的运货路线彻底暴露，更让帮陆生运烟土的爱国画家杨公民无辜受抓。一连串的事件让陆生和军统处长吴起都感到寝食难安。陆生更是损失惨重，而夹杂在烟土中的那一箱药，又让他染上了通共的嫌疑，与吴起之间的误会也愈加严重。老辣的吴起深谙人尽其用之道。他让追随多年的龚胜去筹措军费，又选了情报精英王一川担任特别行动小组组长，调查杨公民一案。只是王一川那难以抑制的爱国热情常常游离于他的掌控之外，这让吴起感到颇为棘手。王一川自踏入上海，便陷入了与龚胜、杜凤、涂经纬等人的情感与利益纠葛之中。龚胜嫉妒他受吴起重用，涂经纬恨他与杜凤亲近，而风情万种的杜凤，则令他渐渐无法自拔。在上海滩叱咤风云十几年的陆生，怎么也想不通是谁敢在太岁头上动土。更令他恼火的是，他一心想要培养的大弟子涂经纬，竟被记者杜凤迷得神魂颠倒，不仅对其言听计从，还一味护着屡屡对他挑衅的王一川……各股势力在这座孤岛般的城市中相互倾轧，一场裹挟着国仇家恨与恩怨情仇的上海滩迷雾，正悄然弥漫。